國外名校名著--定量藥理學應用

《定量藥理學應用》在介紹藥物開發中定量藥理學的基本藥代動力學和藥效學概念之后，還介紹了許多具體應用實例，這些應用實例利用定量藥理學學建模和模擬各種治療領域，如兒科，糖尿病，肥胖，感染，精神病，阿爾茨海默氏癥，皮膚病等。這些例子闡述了如何將藥物開發各個階段的成果納入更及時和更具成本效益的進程，可以及時避免的昂貴的臨床試驗，加快候選藥物的開發。

《定量藥理學應用》全書共19章，其中：第1章主要介紹了藥物開發中定量藥理學所涉及的藥代動力學和藥效學的概念與理論基礎；第2～19章則分章講述應用定量藥理學在各個治療領域進行建模的具體案例，這些案例旨在說明如何將藥物開發各階段的成果納入一個更及時且更具成本效益的過程中。期望本書的內容有助于定量藥理學建模和模擬工作在我國藥物開發中逐步開展與推廣。 《定量藥理學應用》可供從事定量藥理學原理和方法研究、藥代動力學、藥效學、精準給藥、新藥開發更各個方向的科研人員參考使用，也可作為藥學、臨床藥學等專業方向的研究生教材。

第1章 定量藥理學導論——以生理藥代動力學為重點
1.1引言  1
1.2經典PK分析  1
1.3PBPK建模  4
1.3.1PBPK的歷史與方法論  4
1.3.2PBPK模型中隔室的數量  6
1.3.3靶器官  6
1.3.4物質轉運現象  6
1.3.5PK的時程  8
1.3.6案例研究：超聲成像造影劑的PBPK模型  8
1.3.7PBPK建模中的敏感性分析  11
1.3.8PBPK建模的應用  13
1.4PBPK建模與全身和組織清除率的關系  14
1.4.1清除率  14
1.4.2建立全身清除率（TBC）與器官清除率之間的一般關系  16
1.5群體PK  19
1.5.1群體PK模型的構建  19
1.5.2協變量模型  20
1.5.3群體PK模型的應用  22
1.6連續型效應變量的PD模型  23
1.6.1直接效應模型  23
1.6.2間接效應模型  24
1.7非連續效應的PD模型  26
1.7.1生存分析  26
1.7.2Logistic回歸  29
1.7.3馬爾可夫鏈  31
1.8疾病進展模型  31
1.9系統藥理學  32
1.10軟件  35
1.11結論  36
附錄  36
參考文獻  38

第2章 個體化用藥：床邊旁個體暴露和效應信息的整合
2.1引言  47
2.1.1當前的給藥模式  48
2.1.2個體化給藥方案計算系統的定義  49
2.1.3與群體模型的關系  49
2.2個體預測  50
2.2.1協變量效應  50
2.2.2基于個體數據對模型參數進行貝葉斯更新  50
2.3個體化給藥方案計算系統  53
2.3.1PK系統案例：英夫利西單抗  53
2.3.2PD系統案例：華法林  55
2.4結論  57
2.5本章要點  58
參考文獻  58

第3章 定量藥理學在兒科中的應用
3.1引言  61
3.2發育中兒科人群劑量的考量  62
3.3發育中兒科人群的時間考量  63
3.4發育中兒科人群的生理學考量  66
3.5利用成人數據（經典的“自上而下”方法）  68
3.6依賴于PBPK的計算方法  69
3.7模擬作為設計、構建和分析計劃的工具  72
參考文獻  77

第4章 慢性腎病的定量藥理學應用
4.1引言  81
4.2CKD的背景介紹  82
4.2.1CKD及其五個階段的定義  82
4.2.2CKD的風險因素和結局  82
4.2.3評估和監測腎功能  83
4.2.4了解CKD對化學藥和生物制品暴露和效應的影響  84
4.2.5了解藥物對CKD的影響  85
4.2.6了解藥物對腎臟移植的影響  86
4.3定量藥理學在CKD中的應用  87
4.3.1量化CKD對藥物暴露和效應的影響  88
4.3.2量化透析對藥物暴露的影響  90
4.3.3量化透析對內源性物質的影響  91
4.3.4評估和精確調整成人和兒科人群的透析治療方案  92
4.3.5描述腎移植患者的暴露-效應關系  93
4.3.6量化藥物依從性不佳對腎移植的影響  94
4.3.7評估和精確調整CKD的治療劑量  95
4.3.8完善CKD的藥品說明書  97
4.4定量藥理學在CKD中的機遇  98
4.5總結  99
參考文獻  99

第5章 基于藥物-疾病模型的糖尿病治療藥物開發
5.1引言  105
5.2治療干預  106
5.3生物標志物和臨床替代物  106
5.4糖尿病的藥物-疾病模型  108
5.4.1系統藥理學模型  108
5.4.2葡萄糖-胰島素相互作用模型  109
5.4.3葡萄糖-胰島素-胰高血糖素相互作用模型  110
5.4.4時間過程模型——空腹血糖或HbA1c  110
5.4.5間接效應模型——胰島素、葡萄糖和HbA1c  111
5.4.6基于生理的空腹血糖和HbA1c鏈接模型  112
5.4.7疾病進展模型  112
5.4.8用于診斷試驗的模型  112
5.5案例研究：系統藥理學模型  113
5.6藥物-疾病模型的應用  116
5.7本章重點  118
參考文獻  118

第6章 肥胖人群的定量藥理學應用
6.1引言  121
6.2體型指標  122
6.3與肥胖相關的PK和PD參數變化的量化  124
6.3.1目的  124
6.3.2方法  124
6.3.3結果  124
6.3.4討論  137
6.4結論  139
6.5本章重點  141
參考文獻  142

第7章 心血管安全性管控中的定量藥理學應用
7.1引言  145
7.2CV參數  148
7.2.1QT間期  148
7.2.2心率  149
7.2.3血壓  149
7.2.4QRS波群  149
7.2.5PR間期  150
7.2.6逐搏變異（每搏量變異）  150
7.2.7心肌收縮力  150
7.3QT間期的建模  150
7.3.1PK/PD模型  150
7.3.2預測人體QT間期風險的臨床前模型  152
7.3.3臨床QT建模  158
7.4心率評估中的定量藥理學  161
7.4.1預測人類心率風險的臨床前模型  161
7.4.2定量藥理學在評估心率的臨床研究中的應用  162
7.5血壓評估中的定量藥理學  163
7.5.1預測人類血壓風險的臨床前模型  163
7.5.2定量藥理學在評估血壓的臨床研究中的應用  163
7.6結論  164
7.7本章重點  164
參考文獻  165

第8章 細菌感染的定量藥理學應用
8.1引言  176
8.2基于MIC的方法  176
8.2.1體外藥敏試驗  177
8.2.2PK/PD指標  177
8.2.3達標率和臨床折點  178
8.2.4基于MIC的方法的局限性  180
8.2.5抗菌治療中的耐藥性問題  181
8.2.6聯合治療  181
8.3基于體外時間進程的方法  182
8.3.1時間-殺菌動力學研究  182
8.3.2體外時間-殺菌動力學的PK/PD模型  183
8.3.3Logistic增長模型的改良  183
8.3.4隔室模型示例  185
8.3.5機制模型示例  187
8.3.6聯合治療模型  190
8.3.7耐藥亞群的模型估計  190
8.3.8包含宿主防御的模型  191
8.3.9將體外模型與PK/PD指數關聯  191
8.4總結  192
參考文獻  192

第9章 抗病毒感染的定量藥理學應用
9.1引言  199
9.2HIV的PD研究  200
9.3核苷類似物  201
9.4天冬氨酰蛋白酶抑制劑  204
9.5非核苷逆轉錄酶抑制劑  206
9.6HIV的聯合治療  208
9.7流感病毒  210
9.7.1金剛烷  210
9.7.2神經氨酸酶抑制劑  212
9.8HCV  219
9.9結論  223
9.10本章重點  223
參考文獻  223

第10章 抗真菌藥物的定量藥理學應用：氟康唑和棘白菌素治療念珠菌血癥和侵襲性念珠菌病
10.1引言  227
10.2念珠菌病的臨床表現和微生物學  228
10.3氟康唑和棘白菌素在念珠菌病治療中的藥理學及作用  228
10.4氟康唑和棘白菌素的定量藥理學應用  230
10.4.1氟康唑和棘白菌素的體外藥敏試驗  231
10.4.2在侵襲性念珠菌病動物模型中確定PK/PD的靶值  232
10.4.3PK/PD靶值與臨床研究數據的交叉驗證  235
10.5綜合考慮：治療侵襲性念珠菌病的意義  237
10.6氟康唑和棘白菌素未來研究的問題  241
10.7結論  241
10.8本章重點  241
參考文獻  242

第11章 定量藥理學與結核病11.1引言  250
11.2結核病的替代藥物和研究藥物  251
11.3結核病治療藥物藥理學的詳細闡述  252
11.4抗結核藥物的PK/PD  258
11.5結核病治療藥物PK/PD的具體實例  260
11.6利福霉素及其濃度依賴性活性  261
11.7利福霉素PK/PD的具體臨床實例  262
11.8總結概述  264
11.9TDM和結核病  265
參考文獻  265

第12章 肺部疾病的定量藥理學應用
12.1引言  269
12.2吸入治療后影響局部肺動力學的因素  269
12.2.1吸入治療的生理學基礎  270
12.2.2吸入藥物的理化性質  270
12.2.3患者因素  271
12.3吸入藥物在人體中的過程  271
12.4吸入藥物的PK/PD建模  272
12.4.1影響肺靶向的PK/PD因素  272
12.4.2吸入性糖皮質激素給藥后全身副作用的PK/PD模型  275
12.4.3β2受體激動劑的PK/PD建模：肺靶向治療案例  279
12.4.4吸入藥物的PK建模：肺部模型  280
12.5基于生理的藥代動力學肺模型：商業化軟件  283
12.6總結  285
附錄  286
參考文獻  289

第13章 骨質疏松癥的定量藥理學應用
13.1引言  295
13.2骨質疏松癥建模的概述  296
13.2.1骨生理學和病理生理學簡介  296
13.2.2骨生理學指標  297
13.2.3骨質疏松癥的治療  298
13.3骨質疏松癥的常規定量藥理學  299
13.4定量藥理學在骨質疏松癥中的應用案例  301
13.4.1基于機制的骨轉換標志物和骨密度模型  301
13.4.2有限元分析  305
13.5結論  308
13.6本章重點  308
參考文獻  309

第14章 精神疾病的定量藥理學應用
14.1引言  314
14.2精神疾病  315
14.2.1焦慮癥  315
14.2.2重度抑郁癥  315
14.2.3精神病  315
14.2.4當前精神疾病治療中存在的問題  315
14.3精神類藥物  317
14.3.1抗焦慮藥  317
14.3.2抗抑郁藥  319
14.3.3抗精神病藥  321
14.4定量藥理學研究方法  322
14.4.1抗焦慮藥的定量藥理學研究  322
14.4.2抗抑郁藥的定量藥理學研究  324
14.4.3抗精神病藥的定量藥理學研究  325
14.5討論和結論  333
14.5.1目前精神疾病診斷和治療中的問題  333
14.5.2精神疾病的更佳治療  333
14.5.3多學科交叉的方法  338
14.5.4結論  338
14.6本章重點  338
14.7建議  339
參考文獻  339

第15章 阿爾茨海默病的臨床試驗模擬
15.1引言  347
15.2數據的考量  348
15.3ADAS-cog疾病進展模型的綜述  350
15.3.1AD模型的歷史進展  350
15.3.2基于模型的AD文獻薈萃分析  351
15.3.3患者個體水平的模型  352
15.3.4整合薈萃分析法  353
15.4AD模型中結構要素的綜述  353
15.4.1疾病模型  353
15.4.2藥物模型  356
15.4.3文獻水平和患者水平數據的薈萃分析整合  357
15.5應用案例  358
15.5.1前瞻性試驗設計  358
15.5.2回顧性試驗數據分析  360
15.6討論和展望  363
15.6.1早期AD：ADAS-cog選擇性亞組評分的選擇和建模  363
15.6.2整合全AD疾病譜中的數據：IRT方法  363
15.6.3展望  364
參考文獻  364

第16章 炎癥疾病的定量藥理學應用
16.1引言  367
16.2案例研究  368
16.2.1終止卡那單抗治療RA臨床開發的決策  368
16.2.2擴大劑量探索研究的規模和范圍，并應用效益和風險數據為Ⅲ期臨床試驗選擇劑量  371
16.2.3批準未在關鍵注冊試驗中測試的兒科劑量和制劑的決策  373
16.2.4基于內部和外部的總體數據考察更高劑量的決策  376
16.3總結  377
參考文獻  380

第17章 皮膚病的定量藥理學應用
17.1引言  384
17.2定量藥理學在藥物開發早期中的應用  384
17.2.1抗菌藥物開發的PK/PD靶值  385
17.2.2靶部位的PK/PD  386
17.3群體藥代動力學  387
17.4暴露-效應(E-R)關系  388
17.4.1應用E-R分析了解患者特異性因素對銀屑病藥物療效的影響  388
17.4.2促進關于Ⅲ期臨床試驗的劑量決策  391
17.5整合不同來源的信息  392
17.5.1薈萃分析  392
17.5.2基于模型的薈萃分析  393
17.6建立外用皮質類固醇的生物等效性  394
17.7總結  395
參考文獻  396

第18章 疼痛管理的定量藥理學應用
18.1引言  398
18.2急性和慢性疼痛緩解數據的模型構建  399
18.3固定劑量復方藥物的疼痛緩解的模型構建  402
18.4定量藥理學在兒科鎮痛中的應用案例  403
18.5阿片類藥物治療的定量藥理學應用  406
18.5.1濫用風險  406
18.5.2阿片耐受  406
18.6阿片類藥物誘導的呼吸抑制的逆轉  408
18.7臨床患者照護中的定量藥理學  409
18.8本章重點  411
參考文獻  411

第19章 高脂血癥的定量藥理學應用
19.1引言  415
19.2脂質代謝紊亂的生物學概述  416
19.2.1脂蛋白代謝概述  416
19.2.2外源性和內源性脂質的生成和轉運  416
19.2.3膽固醇逆向轉運  417
19.3LDL-C與心血管風險之間的聯系  419
19.4高脂血癥治療的作用機制  419
19.5藥物效應模型  422
19.5.1概述  422
19.5.2Imax模型  422
19.5.3間接效應模型  425
19.5.4前體池間接效應模型  427
19.5.5其他應用  429
19.6結論  430
19.7本章重點  430
參考文獻  430

附表1 中英文術語對照表

附表2 中英文藥物名稱對照表

索引1 中文術語索引

索引2 英文術語索引